Tematyka badań

Głównym celem projektu jest opracowanie nowej strategii w leczeniu raka jelita grubego (RJG) polegającej na zastosowaniu niskocząsteczkowych inhibitorów kinazy PERK (ang. protein kinase RNA- like endoplasmatic reticulum kinase – PERK). Dotychczasowe wyniki badań wskazują̨ na ścisły związek aktywacji szlaku Adaptacyjnej Odpowiedzi na Stres (ang. Unfolded Protein Response, UPR) zależnego od kinazy PERK z patogenezą chorób nowotworowych. Postawiona w projekcie hipoteza badawcza zakłada, iż zahamowanie aktywności kinazy PERK przez niskocząsteczkowe inhibitory może przyczynić się do zahamowania drogi pro-adaptacyjej szlaku UPR promującego progresją nowotworu i jednoczesnej aktywacji pro-apoptotycznej drogi szlaku UPR sprowadzającej komórki nowotworowe na drogę śmierci komórkowej na drodze apoptozy.

Obecnie stosowane strategie leczenia przeciwnowotworowego, w tym interwencja chirurgiczna, chemioterapia i radioterapia lub połączenie tych strategii leczenia, nie są wystarczająco skuteczne, aby zapobiegać rozwojowi oraz progresji chorób nowotworowych w tym RJG. Ponadto obecnie stosowane metody leczenia chorób nowotworowych mają jedynie charakter objawowy i wywołują u pacjentów liczne skutki uboczne. Dotychczas nie udało się opracować leczenia, które działałoby już na poziomie molekularnym.

Liczne doniesienia naukowe, w tym badania przeprowadzone w ramach realizacji niniejszego projektu badawczego, potwierdzają istotną rolę stresu ER oraz aktywacji szlaku sygnałowego UPR zależnego od kinazy PERK w procesie kancerogenezy. Co istotne, metoda leczenia oparta na zastosowaniu wyselekcjonowanych inhibitorów PERK jest pozbawiona skutków ubocznych. Zatem badania w ramach projektu stanowią podstawę do dalszych badań zmierzających do opracowania nowoczesnej strategii terapeutycznej skierowanej przeciwko RJG, a ponadto wyselekcjonowany inhibitor kinazy PERK może być również testowany w modelach innych chorób nowotworowych, dla których nie udało się opracować skutecznego leczenia, a ich patogeneza jest związana z aktywacją stresu ER oraz szlaku UPR zależnego od kinazy PERK.

Uniwersytet Medyczny w Łodzi z Collmed Sp. z o.o. realizują projekt „COLLACRIME – zastosowanie kolagenu rybiego w opracowaniu nowej strategii wspomagającej leczenie oka wrażliwego” współfinansowany przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju w ramach naboru 6/1.1.1/2020 Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój 2014-2020.

Założenia i cele projektu

Co trzeci pacjent zgłaszający się na wizytę do lekarza okulisty prezentuje symptomy sugerujące zespół oka wrażliwego / suchego. Objawy obejmują m.in.: ból, dyskomfort, pieczenie, szczypanie oczu, które znacznie obniżają jakość ich życia. Zespół oka wrażliwego / suchego to jedno ze schorzeń najczęściej spotykanych w codziennej praktyce okulistycznej. Jest to schorzenie przewlekłe i długoterminowe, którego częstość występowania wzrasta z wiekiem. W oparciu o wiodące dane szacunkowe zespół oka wrażliwego / suchego dotyka 35% populacji świata; aktualne dane sugerują jednak wyższe wartości – według nich częstość występowania tego schorzenia na świecie sięga 57,1%. Założeniem projektu COLLACRIME jest opracowanie innowacyjnych w skali światowej kropli do oczu cechujących się wysoką biozgodnością z kolagenem ludzkim o działaniu terapeutycznym na podstawowe zaburzenia powierzchni oka.

Evaluation of endoplasmic reticulum stress control by endogenous lipids in the context of its anticancer therapeutic potential, associate investigator National Science Center (NCN) 2019/33/B/NZ5/03034, czas realizacji 2020-2022

Komórki ssaków są narażone na wiele typów stresów. Jednym z nich jest stres związany z nieprawidłową produkcją oraz dojrzewaniem białek odbywającym się w systemie błon wewnątrzkomórkowych zwanych siateczką śródplazmatyczną. W toku ewolucji komórki wykształciły mechnizmy obronne, które służą przywracaniu prawidłowych funkcji komórki. Jednym z nich jest szlak syngałowy związany z białkem PERK, które w odpowiedzi na pojawienie się nierpawidłowo uformowanych białek aktywuje procesy mające na celu przywracaniem stanu równowagi komórki. W zależności od rodzaju stresora oraz czasu ekpsozycji, PERK może działać na rzecz odzyskania prawidłowych funkcji badź przyczyniać się aktywacji tzw. programowanej śmierć komórki aby zapanować na homeostazą organizmu . Wspomniany stres siateczki śródplazmatycznej jest powrzechną cechą komórek nowotworowych, charkateryzujących się wysokim tempem metabolizmu, który wzmaga zapotrzebowanie na produkcje białek. Ze względu na obecność rozlicznych mutacji, komórki nowotworowe są w stanie angażować mechanizmy obronne do działania promującego ich przetrwanie oraz ekspancję w organizmie. W naszych poprzednich badaniach nad czyrakiem wykazaliśmy iż komórki tego nowotworu (wyindukowne w oparciu o mutację genu BRAF), posiadające jedną kopię genu PERK tworzą agresywną formę raka w porównaniu z znacznie obniżoną zjadliwością w przypadku całkowitej eliminacji genu PERK. Obserwacje te zasugerowały iż PERK stanowi istotny cel terapii antynowotworowej. Użycie przez nas w modelu mysim związków chemicznych (leki inhibujące PERK) blokujących aktywność PERK, wykazało istotny efekt terapeutyczny (rozwój mniejszych guzów, wolniejszy progres choroby). Nasze dotychczasowe badania stanowią obiecujacy prognostyk do rozwoju nowych strategii leczenia raka, jednakże ważnym jest aby określić czy ten sam schemat patologicznego działania białka PERK ma miejsce w róznych nowotworach oraz czy jest tkankowo specyficzna. Ponadto, rola PERK w patogenezie nowotworów jest bardziej złożona ze względu na obecność mutacji, których zcharakteryzowanie będzie konieczne dla sprecyzowania jego roli w kancerogenezie. Kolejnym aspektem funkcjonowania PERK w biologii nowotworów są odkryte przez nas interakcje polegającą na regulacji metabolizmu lipidów przez PERK oraz przeciwnie, regulacji aktywności PERK przez lipidy a w szczególności sfingozynę. Eksploracja tego zagadnienia otwiera nowe możliwośći ustalenia naturalnych regulatorów PERK jakimi mogą być lipidy. Tego typu podejście stanowi duże wyzwanie ze względu na ograniczenia techniczne oraz metodologiczne. Prezentowany wniosek jest jedną z pierwszych prób ustalenia interakcji pomiędzy lipidami a białakmi odpowiedzi na stress siateczki śródplazmatycznej. Podsumowując, celem projektu jest określenie przy pomocy narzędzi inżynierii genetycznej oraz metod biochemicznych roli PERK w regulacji procesów decydujących o śmierci bądź przeżyciu komórek nowotowrowych ze szczeólnym uwzględnieniem roli mutacji. Drugim celem jest wzajemna kontrola PERK oraz szlaków metabolizmu lipidów w kontekście rozwoju nowych strategii terapeutycznych w leczeniu nowotworów

Innovative hybrid materials useful in the manufacture of bandage for treatment diabetic foot, National Science Center (NCN) 2018/31/B/ST8/02760, principal investigator , czas realizacji 2019-2021
Projekt realizowany we współpracy z Politechniką Łódzką

Celem nadrzędnym projektu jest zaprojektowanie, synteza oraz zbadanie właściwości nowych, wieloskładnikowych materiałów hybrydowych użytecznych w zaopatrywaniu ran trudno gojących się w tym zespołu stopy cukrzycowej, opartych o immobilizowany na matrycy polisacharydowej zestaw wyselekcjonowanych biologicznie aktywnych peptydów wywodzących się z białek wpływających w organizmie żywym na wszystkie etapy procesu gojenia rany.

Ponadto, z uwagi na dobór wszystkich składowych, finalne materiały hybrydowe powinny stymulować wszystkie etapy procesu gojenia się rany, tym samym stanowić podstawę, do zaproponowania holistycznego narzędzia do leczenia ubytków. Uzyskane wieloskładnikowe, hybrydowe materiały powinny spełniać wszystkie kryteria jednolitej koncepcji leczenia ran przewlekłych – strategia TIME (Tissue debridement, Infection and inflammation control, Moisture balance, Epidermation stimulation), której celem jest przywrócenie optymalnych warunków biochemicznych, fizycznych i mikrobiologicznych poprzez usuwanie barier, korekcję zaburzeń wpływających na brak gojenia i wzmacnianie potencjału naturalnych procesów gojenia rany. W grupie chorób przebiegających z wytworzeniem trudno gojących się ran do najczęściej występujących zmian należą rany kończyn dolnych. Wśród nich należy wymienić rany o podłożu naczyniowym (owrzodzenia żylne goleni, rany niedokrwienne w przebiegu miażdżycy oraz rany mieszane żylno- niedokrwienne), zespół stopy cukrzycowej oraz owrzodzenia troficzne (odleżyny). Wśród pozostałych można wymienić rany immunologiczne, hematologiczne, rany w przebiegu ropnego zgorzelinowego zapalenia skóry, owrzodzenia nowotworowe oraz rany towarzyszące wrodzonym malformacjom naczyniowym. Problem cukrzycy może dotyczyć nawet 3 mln ludzi w Polsce. Zespół stopy cukrzycowej jest jedną z najczęstszych przyczyn hospitalizacji wśród powikłań cukrzycy i dotyczy ok 4-10% chorych z rozpoznaniem cukrzycy. Odpowiada to za ok 5% ran przewlekłych, w Polsce problem ten dotyczy 10% osób z cukrzycą. Ryzyko wystąpienia owrzodzenia u osoby chorej na cukrzycę wynosi od 12 do 25%. Jest zarazem najczęstszą nieurazową przyczyną amputacji w obrębie kończyn dolnych. Ryzyko amputacji w populacji osób chorych na cukrzycę w porównaniu do populacji ogólnej jest nawet 30-40-krotnie wyższe. Szacuje się, że około 20% hospitalizacji w celu wykonania amputacji dotyczy chorych z rozpoznaną cukrzycą z powikłaniami w zakresie krążenia obwodowego. Hipoteza badawcza zakłada, iż w wyniku synergii pomiędzy wyselekcjonowanym zbiorem biologicznie aktywnych peptydów i polisacharydów możliwe będzie zaprojektowanie i uzyskanie nowej generacji materiałów hybrydowych użytecznych w leczeniu trudno gojąco się ran, które będą wpływały (i) hemostazę; (ii) zapalenie; (iii) proliferację i (iv) re- modelowanie tkanki. Uzyskane materiały posiadać będą odpowiednią strukturę trójwymiarową, wytrzymałość mechaniczną, elastyczność jak również umożliwiać będą wpływanie na poszczególne etapy gojenia. Ponadto, z uwagi na budowę nowych, wieloskładnikowych materiałów hybrydowych powinny one w procesie biodegradacji ulec rozkładowi wyłącznie do naturalnych związków: aminokwasy, monocukry, oligopeptydy, oligocukry. Wykorzystanie zarówno polipeptydów jak i polisacharydów jako składników materiałów do wytwarzania rusztowań do regeneracji tkanek zapewnia całkowita biozgodność. W założonej metodyce badawczej planowane jest zoptymalizowanie metod selekcjonowania zestawu biologicznie aktywnych peptydów poprzez wykorzystanie techniki SPOT pozwalającej na jednoczesną syntezę fragmentów białek zaangażowanych w proces gojenia, zastosowanie procesu wstępnej selekcji przed syntezą peptydów na fazie stałej oraz koniugatów peptydów z matrycą alginianowo-chitozanową. Działanie takie pozwoli na przebadanie znacznego zbioru białek wpływających na proces gojenia, a tym samym wyselekcjonowanie biologicznie aktywnych peptydów wywodzących się z tych białek. Ponadto prowadzenie badań potwierdzających aktywność biologiczną wyselekcjonowanych związków na równych etapach procesu, powinno gwarantować wybór właściwego zestawu peptydów jeszcze przed etapem ich osadzania na matrycy polisacharydowej. Badania te będą również prowadzone wielotorowo, w celu jak najdokładniejszego zbadania wpływu budowy wszystkich nowych materiałów na proces gojenia ran. Realizacja projektu przyczyni się do uzyskania znacznego rozwoju nauki. Wpływ rezultatów badań na rozwój nauki będzie wielopłaszczyznowy z uwagi na interdyscyplinarny charakter projektu. Problem „naprawy” ubytków ludzkiego ciała zawsze wzbudzał i wzbudza zainteresowanie naukowców i ośrodków badawczych bowiem uważa się, że ten obszar stanowi przyszłość medycyny regeneracyjnej. Główny efekt projektu widoczny oczywiście będzie w obszarze medycyny regeneracyjnej, jednak do jego uzyskania niezbędne będą badania w obszarze chemii organicznej, chemii związków naturalnych, inżynierii materiałowej, biochemii, biologii, medycynie. Oprócz głównych wskazanych powyżej obszarów uzyskane wyniki mogą również zostać zaimplementowane do innych obszarów nauki medycznych, farmaceutycznych, projektowania nowych leków ale również uwzględnić należy oddziaływanie na obszary nauk społecznych. Co jednak najważniejsze, problem „naprawy” ubytków ludzkiego ciała, a zwłaszcza regeneracja układu nerwowego, posiada ogromne znaczenie społeczne dla rozwoju cywilizacyjnego i socjologicznego stanowiąc nadzieję na lepszą przyszłość znacznej ilości ludzi na świecie.

The expression of microRNA and its effect on the level of proteins with neuroprotective properties in pathogenesis multiple sclerosis grant National Science Center (NCN) 2017/27/B/NZ7/02527, principal investigator, czas realizacji 2018-2021

Stwardnienie rozsiane to przewlekła choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Najczęściej diagnozowana jest u osób w wieku 20-40 lat. Choroba zmniejsza naturalny czas przeżycia średnio o 6-7 lat, co jest wynikiem zmian neurologicznych, ograniczonej aktywności i unieruchomienia. Szacuje się, że częstość występowania SM w Polsce wynosi od 45 do 92 na 100 000 mieszkańców, a każdego roku odnotowuje się około 2000 nowych przypadków. Pomimo wielu badań, etiologia SM nie jest w pełni poznana. Dane epidemiologiczne wskazują, że czynniki immunologiczne, genetyczne i środowiskowe odgrywają rolę w rozwoju SM. SM charakteryzuje się nie tylko demielinizacją wywołaną stanem zapalnym, ale także procesami neurodegeneracyjnymi. Niektóre dane wskazują, że uszkodzenia neuronów mogą pojawić się przed utratą mieliny, co sugeruje, że neurodegeneracja może być niezależna od demielinizacji i może wystąpić przed lub równolegle z demielinizacją. Wiele badań wskazuje, że niedobór czynników neuroprotekcyjnych, w tym neurotrofin, sirtuin i białek szoku cieplnego może odgrywać ważną rolę w patogenezie SM. Białka HSP pełnią rolę białek opiekuńczych, które pomagają w prawidłowym fałdowaniu nowo syntetyzowanych białek. Wykazano, że HSP odgrywają rolę neuroprotekcyjną, zapobiegając agregacji nieprawidłowo sfałdowanych białek, ale również indukując mechanizmy antyapoptotyczne. SIRT stymulują ekspresję genów odpowiedzialnych za metabolizm energetyczny i mechanizmy przeżycia komórek. Dodatkowo, SIRT1 selektywnie wycisza geny zaangażowane w apoptozę i procesy zapalne. Dlatego, sirtuiny odgrywają ważną rolę w mechanizmach, które prowadzą do zwiększenia żywotności komórek. W OUN neurotrofiny odgrywają ochronną rolę wobec określonej populacji neuronów. Ułatwiają również transmisję synaptyczną i plastyczność, które są kluczowe dla procesów pamięci i regeneracji. U pacjentów z SM deficyt neurotrofin może skutkować zmniejszoną ochroną OUN, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększenia atrofii, która jest główną determinantą niepełnosprawności pacjentów z SM. W ostatnich latach wiele badań skupiło się na roli mikroRNA (miRNA) w patogenezie wielu chorób, w tym chorób neurodegeneracyjnych. miRNA są klasą endogennych, małych, niekodujących RNA, które są głównymi regulatorami posttranskrypcyjnej ekspresji genów. W OUN regulują ekspresję genów zarówno w stanach fizjologicznych, jak i chorobowych. W stwardnieniu rozsianym zaobserwowano zmiany profilu miRNA w OUN i układzie immunologicznym, co skutkuje zmianami w poziomie ekspresji genów zaangażowanych w tę chorobę. Jednakże, brak jest danych na temat roli miRNA w regulacji poziomu ekspresji białek o właściwościach neuroprotekcyjnych, w tym neurotrofin, białek szoku cieplnego i sirtuin w rozwoju stwardnienia rozsianego. Co więcej, żadne badania nie uwzględniają zmian w szlaku obróbki miRNA. W proponowanym projekcie chcielibyśmy zbadać szlak obróbki mikroRNA jako potencjalny molekularny mechanizm zaangażowany w rozwój stwardnienia rozsianego. Postulujemy, że zakłócenia w szlaku obróbki miRNA mogą powodować wzrost lub spadek ekspresji miRNA, co w konsekwencji może prowadzić do zmian w ekspresji genów kontrolowanych przez określone miRNA a kodujących białka zaangażowane w neuroprotekcję w SM. Dlatego też celem prezentowanego projektu jest: · Analiza związku wariantów polimorficznych genów kodujących białka szlaku obróbki miRNA, które mogą powodować zmianę poziomu tych białek. · Ocena poziomu ekspresji miRNA i jego wpływu na poziom ekspresji (mRNA oraz białek) wybranych neurotrofin (BDNF, NGF, NT-3), białek szoku cieplnego (HSP70, HSP27) i sirtuiny SIRT1 w grupie pacjentów MS i grupie kontrolnej. · Ocena poziomu dojrzałych miRNA za pomocą transfekcji prekursorowymi Pre-miR miRNA w nieizogennej pluripotentnej linii komórkowej stwardnienia rozsianego (ESi051-A) oraz w pluripotentnej linii komórek macierzystych (IPS) (ATCC® ACS 1019TM), stanowiącej kontrolę. · Ocena poziomu dojrzałych miRNA za pomocą transfekcji prekursorowymi Pre-miR miRNA w limfocytach pacjentów z SM oraz osób z grupy kontrolnej · Stworzenie sieci wzajemnych zależności miedzy badanymi czynnikami i korelacja otrzymanych wyników z ryzykiem wystąpienia stwardnienia rozsianego w populacji polskiej. Analiza poziomu miRNA i wynikających z tego zmian w poziomie ekspresji mRNA/białek o właściwościach neuroprotekcyjnych może przyczynić się do lepszego zrozumienia etiologii stwardnienia rozsianego, jak również do projektowania nowych alternatywnych metod diagnozowania i leczenia stwardnienia rozsianego.

Rak jelita grubego (RJG) jest obecnie drugim najczęściej występującym nowotworem wśród kobiet i trzecim wśród mężczyzn. Współczynnik zachorowalności rośnie z roku na rok, a pomimo prowadzenia intensywnych badań w tym zakresie etiologia choroby pozostaje nadal nieustalona. Niska responsywność na terapię oraz wysoka złośliwość są przyczyną bardzo niskiego współczynnika 5-letniej przeżywalności (w Polsce około 30%) oraz sprawiają, że RJG jest na czwartym miejscu pod względem przyczyny zgonów spowodowanych nowotworami. Szacuje się, że 15-30% zachorowań ma charakter rodzinny, z czego około 3% powodowane jest mutacjami genów predyspozycji. Jednak pomimo faktu, iż około 70% przypadków to rak sporadyczny powodowany czynnikami środowiskowymi, badania wskazują, iż może on występować przede wszystkim u osób posiadających genetyczne predyspozycje, związane przede wszystkim ze zmianami w genach naprawy DNA.
Dotychczas przeprowadzone badania wskazują na potencjalny związek Sirtuin (w tym przede wszystkim Sirt3) zarówno z poziomem proliferacji komórek raka jelita grubego jak i ich apoptozą. Sirtuiny są rodziną białek o aktywności deacetylaz, zaangażowanych w regulację licznych procesów komórkowych tj. transkrypcji, metabolizm energetyczny, wydzielanie insuliny oraz odpowiedź na stres. Sirtuina 3 (Sirt3) jest najlepiej poznaną mitochondrialną izoformą omawianych białek, określaną w najnowszych doniesieniach, jako “strażnik mitochondrium”. Ostatnie badania wskazują na udział Sirt3 w kontroli mitochondrialnej naprawy DNA przez wycinanie zasad azotowych (mtBER).
Celem realizowanego projektu była analiza wpływu Sirt3 na mitochondrialne glikozylazy wycinające uszkodzenia oksydacyjne DNA w szlaku mtBER. Badania przeprowadzono na białkach: UNG1, NEIL1, NEIL2 i MUTYH. Dokonano kontroli acetylacji badanych białek przez Sirt3, ich fizycznej interakcji, przeprowadzono analizę ich poziomu oraz stopnia acetylacji w liniach komórkowych z wyciszonym oraz poddanym nadekspresji genem Sirt3 zarówno w warunkach standardowych jak i po wywołaniu stresu oksydacyjnego oraz oceniono ich udział w indukcji bądź hamowaniu procesu apoptozy. Finalnie wykorzystując wyniki uzyskane w badaniach na liniach komórkowych dokonane zostało odniesienie uzyskanych wyników do materiału klinicznego pobranego od pacjentów – oceniony został poziom ekspresji SIRT3 guzach raka jelita grubego pacjentów z nowotworami w różnym stopniu zaawansowania, przed rozpoczęciem leczenia.
W toku prowadzonych badań stwierdzono, iż:
• Sirt3 wpływa na poziom acetylacji NEIL1, NEIL2, MUTYH, APE1, LIG3 i OGG1
• Zachodzi fizyczna interakcja pomiędzy Sirt3 a MUTYH, NEIL1 i APE1
• Sirt3 wpływa na przebieg procesu mtBER na drodze zmian w ekspresji białek MUTYH, NEIL1 i APE1 w przypadku wyciszenia/nadekspersji Sirt3
• Sirt3 wlywa na poziom apoptozy komórek
• Poziom ekspresji Sirt3 wpływa na poziom zaawansowania nowotworu u pacjentów z rakiem jelita grubego
Przeprowadzone w projekcie badania mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia roli Sirt3 w procesach nowotworzenia i w procesach progresji nowotworu w raku jelita grubego. Uzyskane wyniki wskazują na potencjalne wykorzystanie Sirt3 jako markera prognostycznego w ocenie rozwoju stopnia zaawansowania guza. Uzyskane wyniki ujawniają część złożonych współzależności kierujących procesami naprawy mitochondrialnego DNA w ramach ścieżki mtBER i pomimo, iż do pełnego jej zrozumienia konieczne są dalsze badania, pozwalają mieć nadzieję na wykorzystanie tej wiedzy w przyszłości jako potencjalnych markerów prognostycznych i diagnostycznych w chorobach nowotworowych, a po opracowaniu mechanizmów przeciwdziałających nieprawidłowym procesom być może również procesów leczniczych.

Informacja o realizowanym projekcie NCN nr 2013/10/M/NZ1/00280

Inhibitory zależnej od stresu ER kinazy PERK jako potencjalnie nowe podejście do terapii choroby Alzheimer’a

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą postacią demencji wśród osób starszych. Około 5% osób w wieku 65-75 lat ma AD, a powyżej 85 roku życia tą chorobą jest dotkniętych ponad 50% osób. AD to choroba postępująca, która zaczyna się od stopnia łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych, w tym krótkotrwałej utraty pamięci, a w ciągu kolejnych 5-10 lat pamięć i zdolności poznawcze stopniowo maleją. Uważa się, że błędy w oddziaływaniu sygnałów i przetwarzanie informacji komórkowych są odpowiedzialne za patogenezę chorób neurodegeneracyjnych, w tym AD. Jednym z takich szlaków jest szlak zależny od kinazy PERK.

Celem tego projektu jest zbadanie dokładnej roli kinazy PERK (transmembranowa kinaza retikulum endoplazmatycznego) w rozwoju choroby Alzheimera (AD) oraz zidentyfikowania silnych inhibitorów PERK. Takie cząsteczki będą nie tylko użytecznymi narzędziami do bezpośredniej, eksperymentalnej modulacji PERK, ale także zapewniają potencjalne sposoby terapeutyczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD). Na podstawie wcześniej opublikowanych wyników stwierdziliśmy, że przewlekła aktywacja PERK w neuronach AD prowadzi do nadmiernej akumulacji prekursorowego białka amyloidowego (APP) oraz płytek beta-amyloidu (AB) w mózgu osób z AD, co przyczynia się do progresji choroby. Rezultatem naszych badań jest opracowanie nietoksycznych inhibitorów PERK, jak również opracowanie modelu mysiego AD z wytworzeniem knock-out genu PERK wywołanym in vivo.

Proponowany projekt badawczy może przyczynić się do lepszego zrozumienia roli kinazy PERK w chorobach neurodegeneracyjnch, takich jak AD, a w przyszłości do skutecznego leczenia tych chorób przy użyciu małocząsteczkowych  inhibitorów PERK. Dodatkowo wybrane inhibitory można badać w globalnie na różnych typach modeli chorób (w tym raka, cukrzycy, chorób serca itp.), w których może być zaangażowana kinaza PERK.

Inhibitors of ER stress dependant PERK kinase as a novel approach for Alzheimer’s therapy

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia among the elderly. Approximately 5% of individuals between the age of 65 and 75 have AD, and over 50% of individuals above 85 are affected. AD is a relentlessly progressive illness that begins with a stage of mild cognitive impairment including short-term memory loss and reduced higher cognitive abilities. The course of the disease in sporadic AD is 5-10 years during which memory and cognitive abilities decline progressively. It is believed that in errors in signaling interactions and cellular information processing are responsible for pathogenesis of neurodegenerative diseases, including AD. One of them is PERK-dependent pathway.

The aim of this project is to investigate the precise role of PERK kinase (Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) in the development of Alzheimer’s disease (AD) and to identify potent small molecule inhibitors of PERK. Such molecules will not only be useful tools for the direct, experimental modulation of PERK, but also provide potential therapeutic modalities for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). Based on previously published findings we hypothesize that chronic PERK activation in AD neurons leads to excessive accumulation amyloid precursor protein (APP) of beta-amyloid plaques(AB) in brains of people with AD contributing to disease progression. The result of our research is a design of non-toxic PERK inhibitors as well as development of mouse model of AD with PERK knock-out induced in vivo.

The proposed research project can contribute to better understanding of the role of PERK in neurodegenerative disease such Alzheimer’s disease, and discovery of a small molecule inhibitor of PERK may be used in future for effective treatment of these diseases. Additionally selected inhibitor(s) can be tested globally on different types of disease models (including cancer, diabetes, heart disease etc.) in which PERK may be implicated.